我科学家揭示炎症与自身免疫疾病发生新机制

　　　类风湿性关节炎等自身免疫性疾病是严重危害人类健康与影响生活质量的慢性炎症性疾病，目前临床上仍然缺少根治性疗法，因此，人们对于炎症性自身免疫性疾病发生发展机制的研究非常关注，期盼能够为该病防治药物的研发提供新机制新靶点新方向。
　　
　　针对目前组蛋白修饰在天然免疫与炎症、尤其是在自身免疫性疾病发病过程中的作用尚不十分清楚的状况，曹雪涛团队将表观遗传修饰、炎症与天然免疫应答调控、自身免疫疾病发生发展机制联系起来开展研究，与浙江大学医学院免疫研究所、第二军医大学医学免疫国家重点实验室的博士生夏梦、刘娟等通过小RNA干扰普筛实验发现，在所筛选的14种H3K4（去）甲基化转移酶中，H3K4甲基化转移酶Ash1l可以明显地负向调控巨噬细胞中病原体刺激触发的炎症性细胞因子--白细胞介素6的产生。
　　
　　他们与复旦大学发育生物学研究所吴晓晖、许田教授合作，通过制备的Ash1l缺陷小鼠进一步研究发现，老龄Ash1l缺陷小鼠器官中侵润更多炎性细胞，其体内存在高水平白细胞介素6，更易自发产生自身免疫性疾病并伴发器官组织的炎性损害，表明Ash1l分子可以阻止炎症性自身免疫性疾病的发生发展。分子机制研究证明，Ash1l通过其H3K4甲基化转移酶活性诱导了抑制性因子A20的表达，通过A20对炎症信号分子NEMO和TRAF6去泛素化作用，从而抑制下游MAPK和NF-κB炎症信号通路及随后白细胞介素6的表达，进而抑制自身免疫疾病的发生。
　　
　　此次曹雪涛的研究团队成功发现了组蛋白甲基化转移酶Ash1l能够通过表观调控机制抑制炎症性细胞因子--白细胞介素6的产生而阻止炎性自身免疫疾病的发生发展，为未来防治人类自身免疫疾病提供了潜在的新型靶点。
　　
　　曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在NatureImmunology、Immunity、Blood、JImmunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。周伟平教授擅长肝脏良恶性肿瘤疾病的手术治疗，尤其是临近大血管的肿瘤切除。
　　
　　今年8月，曹雪涛院士和东方肝胆外科医院的周伟平共同研究发现，人类的CD14 CTLA-4 调节性树突状细胞通过在肝癌中以CTLA-4依赖性方式生成IL-10和IDO，抑制T细胞反应从而促进了肿瘤免疫逃逸。
　　
　　他们在肝癌患者体内发现了一种新的人类CD14 CTLA-4 调节性树突状细胞亚型（CD14 DCs），其约占外周血单个核细胞（PBMCs）的13%。在体外，CD14 DCs通过IL-10和IDO抑制了T细胞反应。他们意外发现，CD14 DCs高水平表达CTLA-4和PD-1，而CTLA-4是IL-10和IDO生成的必要条件。由此，研究人员确定了一种新型的人类肿瘤诱导调节性树突状细胞亚型，证实它通过以CTLA-4依赖性方式生成IL-10和IDO抑制了抗肿瘤免疫反应。这些数据揭示了肝癌通过扩增CD14 DCs诱导全身性免疫抑制，促进肝癌进程的一条新机制，从而为免疫治疗肝癌提供了从前未知的有潜力的新靶点。
　　
　　再往前推到3月，其与浙江大学的合作研究发现：在免疫细胞的细胞膜上，凝集素Siglec-G充当了“叛徒”——它帮助RNA病毒降解细胞内的“警察”，从而使病毒逃过免疫细胞的监控，长驱直入。
　　
　　RNA病毒是生物病毒的一种，它们是艾滋病、SARS、甲型肝炎等疾病的“元凶”。对于这类病毒，巨噬细胞、树突状细胞等天然免疫细胞充当了“第一道防线”，感知、识别外源病原体的入侵。在这些细胞内，一种叫“RIG-I（维甲酸诱导基因-I）”的基因发挥关键作用，它们就像一群巡逻的“警察”，能识别入侵细胞的RNA病毒，并触发信号通路而诱导I型干扰素产生，“捉拿”病毒。当前，RIG-I信号调控的分子机制是免疫学领域的研究重点和热点。
　　
　　通过蛋白质谱分析和免疫共沉淀技术，研究组终于发现Siglec-G是怎样充当RNA病毒“帮凶”的：Siglec-G数量的增多，能把“警察”RIG-I一个个地降解，这样一来，“警察”数量锐减了，它们所活化的信号通路和触发的I型干扰素就受到了抑制，病毒就此逃脱机体的免疫监控。课题组在小鼠模型的体内实验亦表明，Siglec-G失活，可以保护小鼠免受致命性RNA病毒感染。同时，课题组还找到了Siglec-G使RIG-I降解的关键位点。
　　
　　曹雪涛院士介绍说：“这为人们了解抗病毒固有免疫反应，寻求治疗病毒感染性疾病的新途径，以及研制抗病毒药物的新靶点都具有非常重要的意义。”